Роль метилирования промоторов герпесвирусов в реализации патогенного потенциала на примере болезни Марека

Вирус болезни Марека (ВБМ) имеет повсеместное распространение и может не только наносить вред домашней птице, но и обладать онкогенностью для человека. ВБМ и индуцируемые ими злокачественные опухоли являются удобной и доступной естественной моделью изучения канцерогенеза, ассоциированного с герпесвирусами. На сегодняшний день, по нашим наблюдениям, появились дополнительные риски заражения людей вирусом болезни Марека – болезнь начала появляться у цыплят-бройлеров 30 дней и старше, т.е. контакт с мясом птицы несет риск заражения. Помимо этого, заболевание COVID-19 может сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты, т.е. нарушением фолатного цикла у людей, что повышает риск манифестации заболеваний, связанных с ДНК-вирусами, так как нарушение фолатного цикла способно снизить активность метилирования ДНК, в т.ч. вирусной ДНК. Метилирование осуществляется ферментативно в первые минуты после репликации ДНК, т.е. пострепликативно. Поскольку нуклеотидная последовательность ДНК при этом не меняется, метилирование по сути своей – событие эпигенетическое. Нами была изучена зависимость между метилированием промоторов вируса болезни Марека и копийностью вируса. Оценка наличия или отсутствия метилирования, так же как и частичного метилирования, осуществлялась на основе выявления разницы между пороговыми циклами dC(t). Наличие неметилированных сайтов, входящих в состав изучаемой промоторной последовательности, выявлялось на основе способности метилчувствительных рестриктаз AciI и GlaI. Была обнаружена корреляционная зависимость между концентрацией геномной ДНК вируса болезни Марека 1-го серотипа штамма CVI988 в культуре клеток и наличием деметилированных CpG-островков в составе промоторов, локализующихся в положении 9413–9865 и 127943–128193 п.н. геномной ДНК вируса. Полученные данные позволяют объяснить механизм повышения патогенности герпесвирусных инфекций в условиях снижения активности метилирования вирусной ДНК в организме.

1. Jin Z., Liu Y. DNA methylation in human diseases //Genes & diseases. – 2018. – Т. 5, N 1. – P. 1–8.

2. Kennedy D.A., Dunn P.A., Read A.F. Modeling Marek’s disease virus transmission: A framework for evaluating the impact of farming practices and evolution // Epidemics. – 2018. – Т. 23. – P. 85–95.

3. Detection of avian oncogenic Marek’s disease herpesvirus DNA in human sera / S. Laurent [et al.] //Journal of general virology. – 2001. – Т. 82, N 1. – P. 233–240.

4. Marek’s disease vaccines-induced differential expression of known and novel microRNAs in primary lymphoid organ bursae of White Leghorn / L. Zhang [et al.] //Veterinary research. – 2020. – Т. 51, N 1. – С. 1–14.

5. Нуралиев Е.Р., Кочиш И.И. Болезнь Марека в приусадебных хозяйствах – резервуар возбудителя инфекции для промышленного птицеводства // Вестник Омского государственного аграрного университета. – 2017. – № 4 (28). – С. 162–169.

6. Донченко А.С., Юшков Ю.Г., Афонюшкин В.Н. Поиск генов-кандидатов вируса болезни Марека, способных повышать его патогенность при деметилировании промоторов // Вестник российской сельскохозяйственной науки. – 2009. – № 1. – С. 73–75.

7. Analysis of DNA methylation of CD79B in MDV-infected chicken spleen / L. WAng [et al.] // Journal of Integrative Agriculture. – 2021. – Т. 20, N 11. – P. 2995–3002.

8. Correlation analyses of CpG island methylation of cluster of differentiation 4 protein with gene expression and T lymphocyte subpopulation traits / X. Zhao [et al.] // Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. – 2018. – Т. 31, N 8. – P. 1141.

9. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals // Nature genetics. – 2003. – Т. 33, N 3. – P. 245–254.

10. Genetic characterization of a Marek’s disease virus strain isolated in Japan / S. Murata [et al.] // Virology journal. – 2020. – Т. 17, N. 1. – P. 1–13.

11. Frías-Lasserre D., Villagra C.A. The importance of ncRNAs as epigenetic mechanisms in phenotypic variation and organic evolution // Frontiers in Microbiology. – 2017. – Т. 8. – P. 2483.

12. Role of Marek’s Disease Virus (MDV)-encoded US3 serine/threonine protein kinase in regulating MDV Meq and Cellular CREB phosphorylation / Y. Liao [et al.] // Journal of virology. – 2020. – Т. 94, N 17. – P. e00892-20.

13. Identification of Marek’s disease virus VP22 tegument protein domains essential for virus cellto-cell spread, nuclear localization, histone association and cell-cycle arrest / L. Trapp-Fragnet [et al.] // Viruses. – 2019. – Т. 11, N 6. – P. 537.

14. Effects of B vitamin injections on plasma B vitamin concentrations of feed-restricted beef calves infected with bovine herpesvirus-1 / P.L. Dubeski, F.N. Owens, W.O. Song, S.P. Coburn, J.D. Mahuren // J Anim Sci. – 1996. – Vol. 74 (6). – P. 1358–1366. – DOI: 10.2527/1996.7461358x. PMID: 8791209.

15. Яровой С.К., Максудов Р.Р. Нарушения обмена пуринов в практике врача уролога // Экспериментальная и клиническая урология. – 2013. – № 3. – С. 88–93.

16. McCaddon A., Regland B. COVID-19: A methyl-group assault? //Medical hypotheses. – 2021. – Т. 149. – С. 110543.

17. López O.S., Villar A.D., Chaparro G.J. Challenges in the diagnosis and control of Marek’s disease virus in Colombia // Revista MVZ Córdoba. – 2019. – Т. 24, N 1. – P. 7157–7165.

18. Davidson I. Out of Sight, but Not Out of Mind: Aspects of the Avian Oncogenic Herpesvirus, Marek’s Disease Virus // Animals. – 2020. – Т. 10, N 8. – P. 1319.

19. Вопросы эволюции CpG-островков в геноме вируса болезни Марека / Ю.Г. Юшков [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2010. – № 1. – С. 84.

20. Alphaherpesvirus major tegument protein VP22: its precise function in the viral life cycle / L. Wu [et al.] // Frontiers in Microbiology. – 2020. – Т. 11. – P. 1908.

21. COVID-19 и риск реактивации герпесвирусной инфекции / Т.В. Соломай [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2021. – Т. 11, № 2. – С. 55–62.